· انتخب نائباً في البرلمان 1926 وحاول الوفد إدخاله وزيراً في الوزارة الائتلافية في يونيو عام 1926 ولكن المندوب السامي اعترض فانتخب نائباً لرئيس مجلس النواب. وأصبح رئيساً لحزب الوفد في سبتمبر عام 1927 بعد وفاة سعد زغلول. ومنذ أواخر العشرينيات حتى قيام ثورة يوليو 1952وظل رئيساً للحزب. شكل النحاس وزارته الخامسة (4 فبراير 1942) وتولى فيها منصبي وزيري الداخلية والخارجية، بعد أن أعاده الإنجليز على رأس الوزارة بقوة السلاح عندما حاصرت الدبابات البريطانية قصر عابدين وأرغمت الملك على عودته سعى الملك نتيجة ذلك لإحداث شقاق بين الوفديين تمثل في الصدام بين النحاس ومكرم عبيد سكرتير عام الوفد، ووزير المالية، وهذا ما أدى إلى انشقاق مكرم عبيد عن الوفد، وإصداره الكتاب الأسود - بتشجيع من الملك فاروق - والذي امتلأ بالمطاعن على مصطفى النحاس وحرمه، مما حدا بالنحاس لتشكيل وزارته السادسة التي تولى فيها منصبي وزير الداخلية والخارجية (26 مايو 1942) ، وأدى عدم رضاء الملك من بعض وزراء النحاس، بالإضافة إلى انتشار الملاريا والوباء الذي اجتاح قنا وأسوان (1943- 1944) وارتفاع نسبة الوفيات، مبرراً للإطاحة بالوزارة النحاسية . - التي قامت بحل الأحزاب القائمة آنذاك - قاد النحاس حزب الوفد في مسيرته الفاعلة المؤثرة في تاريخ مصر السياسي .